Los TEA representan un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por presentar déficit en la interacción social y en la comunicación y trastornos conductuales con presencia de intereses restringidos y/0 conductas estereotipadas. Los fármacos actualmente disponibles solo son efectivos en tratar síntomas asociados a los TEA como la irritabilidad o los trastornos de atención y no son específicos para esta entidad. Además su eficacia es limitada y frecuentemente presentan efectos adversos (EA). Por ese motivo, existe una búsqueda constante de nuevas opciones terapéuticas.
En este articulo se resumen los trabajos publicados en los últimos 5 años (2008-2013) y se mencionan brevemente algunos tratamientos convencionales previos a la fecha mencionada. Principalmente nos focalizaremos en fármacos novedosos incluyendo: melatonina, ácidos grasos omega-3, medicaciones relacionadas con el receptor de glutamato y la oxitocina.
El manejo farmacológico convencional de los TEA se orienta al tratamiento de síntomas conductuales disrruptivos que interfieren en las AVD y causan distres significativo como agresión, irritabilidad, conductas estereotipadas, ansiedad, hiperactividad y trastornos del sueño. Estos agentes incluyen antipsicóticos, antidepresivos, estabilizantes del animo y medicaciones para tratar la inatención e hiperactividad.
Antipsicóticos
Los Antipsicóticos son los fármacos mas estudiados en TEA.
Si bien el Haloperidol fue estudiado previamente, debido a sus efectos adversos principalmente en el sistema extrapiramidal fue reemplazado en los últimos años por antipsicóticos atípicos. Algunos fármacos (como la risperidona o el aripiprazol) han sido ampliamente estudiados, pero otros (como la olanzapina, quetiapina, y la ziprasidona) tienen información limitada. No hay trabajos recientes que se hayan focalizado en estas drogas. Probablemente, la potencialidad de generar algunos EA (xe metabólicos) puede haber limitado su uso.
La Risperidona es una droga aprobada por la FDA para el tratamiento de niños y adolescentes con TEA. Es útil para el manejo de trastornos conductuales como irritabilidad, agresión, autolesiones, hiperactividad y conductas repetitivas. Su principal EA es el aumento de peso, aumento del apetito y somnolencia. Existe un interés reciente en usar terapias combinadas con otros drogas. Así, existen estudios pequeños que reportan mejoría significativa utilizando como tratamiento ad don topiramato, pentoxifilina, memantine y celecoxib. Sin embargo estos datos no han sido replicados en estudios de mayor envergadura.
El Aripiprazol es el otro fármaco aprobado por la FDA. Hay varios estudios que demostraron la efectividad de este fármaco. Sin embargo también presenta EA que incluyen aumento de peso, sedación, sialorrea y efectos extrapiramidales.
Con respecto a la clozapina, existen solo reportes de casos. El único publicado en los últimos 5 años se refiere a una adolescente de 15 años que previamente falló al tratamiento con risperidona y aripiprazol y presentó una mejoría dramática cuando se uso este fármaco. Sin embargo los potenciales EA graves (agranulocitosis) limita su uso.
La Paliperidone, el metabolito activo de la risperidona, demostró efectividad en adolescentes y adultos. Puede ser de utilidad en individuos con problemas hepáticos, sin embargo los EA de la paliperidona son similares a los de la risperidona.
No hay estudios recientes con respecto a asenapine, sertindol, iloperidona, o amisulpride.
Antidepresivos
Algunos trabajos previos demostraron efectividad de la fluoxetina en los síntomas de TOC asociados a TEA en adolescentes y adultos. A pesar de que algunos trials mas antiguos no demostraron efectividad de la fluvoxamina en niños menores con TEA un estudio controlado si demostró utilidad, la cual se relacionaba con un polimorfismo en el gen de los transportadores de serotonina. También se demostró mejoría en la ansiedad, irritabilidad y estado de ánimo con citalopram y escitalopram.
Un metaanalisis reciente del uso de IRSS en TEA reportó un marcado bias de publicación (tendencia a publicar solo resultados positivos) que afectaba los resultados de efectividad de estas drogas cuando se trataban de corregir. Y concluían que no eran efectivos para tratar síntomas asociados a TEA, y que incluso podían ser perjudiciales
La Clomipramina, es un antidepresivo tricíclico útil para el tratamiento del TOC. Revisiones recientes sugieren que puede ser útil en mejorar síntomas como la irritabilidad y conductas obsesivo-compulsivas asociadas a los TEA. Los efectos en la hiperactividad no fueron concluyentes
El efecto de los antidepresivos no esta claro aun y además su uso en niños se asocia a potenciales EA graves como hiperactividad, agitación, agresión y presencia de ideación suicida.
Estabilizantes del ánimo – antiepilépticos
Existen estudios con acido valproico y levetiracetam que presentan resultados inconsistentes. Algunos reportan mejoría pero otros no pueden replicar dichos hallazgos.
]Medicaciones para TDAH
El metilfenidato (ritalina) es un estimulante usado en niños con TEA y ADD. Su uso esta limitado porque suele presentar mas EA en niños con TEA que no se presentan en niños con solo ADD. Sin embargo varios estudios demuestran efectividad con respecto a los síntomas de hiperactividad y atención.
La Atomoxetina es un inhibidor selectivo de la receptación de norepinefrina, aprobado por la FDA para el ADD. Al ser no estimulante podría ser mejor tolerado en TEA. Algunos estudios demuestran efectividad de la atomoxetina, sobre todo en niños de alto funcionamiento.
La Guanfacina y la clonidina (ambos alpha-2 agonistas) han sido usados para ADD. En oposición a la clonidina, la guanfacina tiene mayor vida media, lo que permite usar menores dosis y tiene menos efectos sedativos. Algunos estudios se demostró la eficacia de estas drogas para disminuir la hiperactividad, inatención e impulsividad en niños con TEA. Sin embargo, el reducido numero de trabajos no permite sacar conclusiones acerca de estos fármacos.
Melatonina
La melatonina es una hormona endógena secretada por la glandula pineal que produce sueño. Los niveles de melatonina aumentan al atardecer, hacen un pico en la mitad de la noche y luego descxienden al amanecer. La melatonina se usa para tratar trastornos de sueño asociados a TEA. Existen varios estudios controlados: en uno de ellos en 107 pacientes (2-18 años) el 85% de los padres reportó mejoría parcial o completa de los trastornos del sueño. Se produce mejoría de la latencia del sueño con dosis de 1-3 mg aproximadamente a la semana de tratamiento
Pequeños estudios controlados también demostraron efectividad en TEA, Sindrome del x frágil. Los efectos adversos no fueron significativos.
Asi, la melatonina parece tener un rol promisorio en el manejo de los trastornos del sueño asociados a TEA.
Acidos grasos omega 3
De los ácidos grasos poliinsaturados hay 3 tipos que se encuentran en la dieta humana: ALA (acido alpha-linolenico), DHA (docosahexaenoico), and EPA (eicosapentaenoico). DHA and EPA se encuentran en los alimentos de mar y ALA en aceites vegetales y nueces. El cuerpo humano puede sintetizar DHA y EPA desde ALA, pero no puede hacerlo sin ese componente; por ello estos ac grasos se denominan acidos grasos esenciales. El tejido neuronal tiene altas concentraciones de DHA y algunos estudios sugieren que el DHA es importante para el correcto desarrollo y funcionamiento cerebral. Algunos estudios hallaron niveles descendidos de DHA en individuos con TEA.
Se realizaron estudios de aportes nutricionales de omega 3 para ADD, depresión y esquizofrenia y recientemente se realizo una revisión Cochrane para TEA. En 2 estudios controlados con placebo no hubo evidencia que la suplementación con omega 3 tenga efectos en la interacción social, comunicación, estereotipias o hiperactividad. La mayor respuesta positiva fue para hiperactividad. Sin embargo se necesitan estudios as grandes para poder aclarar estos hallazgos.
Medicaciones relacionados con el receptor de Glutamato
El Glutamato (GLU), es el principal AA excitatorio del SNC. El GLU se convierte en GABA por la enzima GAD. Factores epigeneticos relacionados con GABA y GLU se han asociado a TEA incluyendo síndrome del x frágil.
Un estudio en humanos evidenció disminución en los receptores GABA A en 3 areas del cerebro que están posiblemente involucradas en el desarrollo de TEA; lo que llevo a la conclusión de que existiría una disfunción en la via GABAergica en las personas con TEA. Así, se encontraron niveles elevados de glutamato y glutamina en niños con TEA y aumento en los niveles de GABA en otros casos.
Existen varias medicaciones disponibles que actúan en el sistema glutamatergico incluyendo los receptores NMDA que han sido estudiadas en los TEA. Los antagonistas del GLU actúan bloqueando los receptores y disminuyen la excitabilidad neuronal. En modelos animales se probaron bloqueantes GLU como el MPEP, los cuales podrían ser efectivos para tratar las estereotipias, aunque podrían estar asociados a empeoria de algunos aspectos como la sociabilización.
Hay estudios clínicos como el de Lemonnier et al, en los cuales utilizó el diurético bumetanida que es un antagonista del cloro el cual al reducir las concentraciones de cloruros intracelulares, aumenta las de GABA. En este estudio se observó una mejoría significativa en la escala CARS y en el CGI y ADOS. Como EA se observo hiperkalemia leve.
Uno de los antagonistas de NMDA mas conocidos es la memantine, que se usa en Enfermedad de Alzheimer. En un estudio retrospectivo, abierto de 18 pacientes 11 de ellos presentaron mejoría en la sociabilización e inatención. Sin embargo de ellos 7 presentaron EA que incluyeron sedación, irritabilidad, rash, emesis y letargia. Otros estudios mas pequeños también demostraron efectos positivos de esta droga. Recientemente se investigo el uso de memantine como terapia coadyuvante a la risperidona. en 40 niños se encontraron efectos positivos en la irritabilidad, conductas disruptivas e hiperactividad
El Acamprosate, un agonista GABA A y bloqueante de GLU también demostró efectos positivos en la sociabilización, hiperactividad escalas de respuesta social y escalas clínicas de severidad.
Oxitocina
La Oxitocina es sintetizada por las neuronas magnocelulares de los nucleos supraoptico y paraventricular del hipotálamo. Se libera en forma periférica (donde esta relacionada con las contracciones uterinas y la eyección de leche) y central donde actua como neuromodulador teniendo un probable rol en las conductas sexuales, distres de separación, memoria social, estrés y regulación de la alimentación y crianza. Se postula que existirían alteraciones en los niveles de ocitocina en los TEA:
Hay estudios que evalúan la respuesta a la infusión de ocitocina con mejoría de las conductas repetitivas y la comprensión del lenguaje. Otros estudios mas recientes evalúan la respuesta a la ocitocina intranasal uno en 13 sujetos que demostró mejoría en la sociabilización y otro en 8 pacientes; de los cuales 6 presentaron mejoría en la sociabilización. No se presentaron EA
Hay varios estudios pequeños randomizados que demuestran efectos positivos similares a los mencionados, principalmente en aspectos relacionados con la sociabilización. Así, la oxitocina, parece ser una droga promisoria para tratar aspectos centrales de los déficit sociales y comunicacionales de los TEA.
Conclusión
Las investigaciones recientes en TEA están orientadas a demostrar los diferentes factores etiológicos de estas entidades que incluyen alteraciones genéticas, hormonales, inmunológicas, perinatales y ambientales. Un mayor conocimiento de estos factores permitirá, desde la perspectiva clínica, el desarrollo de fármacos dirigidas hacia las bases biológicas de los TEA.
Modificado de: “What’s in the pipeline? Drugs in development for autism spectrum disorder. Min Sung,1 Chee Hon Chin,1 Choon Guan Lim,1 Hwee Sen Alvin Liew,1 Chau Sian Lim,2 Espérance Kashala,1 and Shih-Jen Weng1 en Neuropsychiatr Dis Treat. 2014; 10: 371–381.
