Estudios prospectivos longitudinales de hermanos pequeños de niños con trastorno del espectro autista (TEA) han proporcionado importantes conocimientos sobre la aparición del trastorno. En este diseño de alto riesgo, los hermanos menores de niños con TEA suelen ser seguidos desde el primer año de vida hasta por lo menos 36 meses, la edad en la que el diagnóstico de TEA es altamente confiable y estables.
Aunque el uso del diseño de alto riesgo para estudiar autismo es un enfoque relativamente nuevo, ya ha dado lugar a descubrimientos importantes, incluidas estimaciones del riesgo de recurrencia del trastorno en familiares de primer grado y de trayectorias de diferentes fenotipos que constituyen el trastorno. Esta revisión pretende ser selectiva y de alto nivel síntesis.Tras varias décadas de investigación se notó que el autismo es un desorden que puede repetirse en familiares y que los hermanos de personas con TEA tienen más probabilidades de desarrollarlo ellos mismos. El diseño alto riesgo. proporcionó una oportunidad para estimar el riesgo de los hermanos de forma más precisa y para explorar el rango completo de la expresividad variable del genotipo de riesgo desde una perspectiva longitudinal. En segundo lugar, muchos estudios informaron sobre el desconcertante lapso de tiempo entre la preocupación de los padres sobre el inicio del trastorno (generalmente entre los 12 y los 18 meses) y la edad promedio del diagnóstico (generalmente entre los 4 y los 6 años de edad). Este retraso se asocia con una angustia parental considerable durante la búsqueda de un diagnóstico. Existe un amplio reconocimiento de la urgente necesidad de aumentar el conocimiento sobre los primeros signos y síntomas de TEA para promover una detección más temprana, una intervención más temprana y, con suerte, mejores resultados a largo plazo. La evidencia reciente sugiere que los efectos beneficiosos de la intervención temprana pueden disminuir con la edad, lo que subraya la importancia de la detección tan pronto como sea posible.
Para aumentar el conocimiento sobre la aparición de TEA, los investigadores primero utilizaron diseños de estudios retrospectivos en los que se obtuvieron datos de cintas de video caseras, registros médicos y / o recuerdo de los padres que se centraron en el desarrollo temprano de los niños ya diagnosticados con TEA. Los estudios de videos caseros de bebés que más tarde fueron diagnosticados con TEA revelaron que muchos de esos bebés presentaban síntomas antes o a la edad de 12 meses, incluida la falta de respuesta al nombre, contacto visual reducido, señalamiento y anomalías motoras. Sin embargo, estos métodos tienen muchas limitaciones, lo que impulsó el diseño de alto riesgo.
Definición de los primeros marcadores conductuales de TEA
Las consideraciones teóricas y los informes retrospectivos sugirieron inicialmente que algunos de los síntomas conductuales centrales observados en bebés con TEA, como el contacto ocular limitado o la falta de sonrisa social, estarían presentes en el primer año de vida y, por lo tanto, permitirían identificar a los niños afectados muy tempranamente. Sin embargo, la evidencia de los estudios de hermanos infantes sugiere que, a nivel grupal, los síntomas francos de comportamiento en el dominio de la comunicación social no se manifiestan hasta los 12 meses de edad o incluso más tarde. Por lo tanto, la presencia de comportamientos comunicativos sociales diádicos típicos, como un buen contacto visual y sonrisas y vocalizaciones dirigidas socialmente antes de los 12 meses de edad, no excluye necesariamente la posibilidad de desarrollar síntomas de TEA más adelante. Además, aunque es plausible que los hermanos de alto riesgo que más tarde son diagnosticados con TEA exhiban retrasos y patrones atípicos de habilidades de comunicación social en el primer año de vida, los déficits pueden ser sutiles y difíciles de detectar utilizando los métodos de observación existentes. Estudios previos han sugerido que los niños pequeños que presenten síntomas francos de TEA a los 18 meses deben derivarse para recibir tratamiento. Estos estudios también resaltan la variabilidad en las trayectorias de desarrollo de los niños de alto riesgo y refuerzan la necesidad de monitorear el desarrollo de todos los hermanos de alto riesgo en múltiples puntos de tiempo en los primeros 3 años de vida. Esto tiene implicaciones importantes para los protocolos de detección que se dirigen a un solo punto de tiempo, y puede explicar la baja sensibilidad de muchas de las herramientas actuales. También enfatiza el hecho de que los médicos que controlan a los hermanos pequeños deben ser sensibles a la aparición de diferentes marcadores de riesgo en diferentes momentos si desean identificar autismo lo antes posible.
Uno de los factores clave que complican las consideraciones diagnósticas en los niños muy pequeños con TEA es la marcada heterogeneidad fenotípica de la expresión del síndrome. Incluso dentro de etapas de desarrollo estrechamente definidas, una combinación algo diferente de características clínicas podría predecir el desarrollo de autismo. La presencia de cualquiera de estas combinaciones de características a los 18 meses debería desencadenar la consideración de una evaluación diagnóstica integral. Estos hallazgos también sugieren que las habilidades cognitivas pueden modificar la edad de inicio de la aparición de TEA; mayor deterioro cognitivo se asocia con una edad de inicio más temprana. Teniendo en cuenta el calendario altamente variable de aparición de síntomas y complejidad de las trayectorias de desarrollo temprano en niños diagnosticados con TEA, el seguimiento de estas cohortes en edad escolar permitirá una mayor elucidación del rango de desarrollo, las interacciones entre la vulnerabilidad social y los trastornos comórbidos emergentes como TDAH y ansiedad.
Otro hallazgo clave que surge de los estudios longitudinales de hermanos pequeños de alto riesgo es que puede ser más beneficioso evaluar la trayectoria de desarrollo de un infante en lugar de evaluar diferentes marcadores transversales en diferentes momentos. Los modelos de aparición de síntomas podrían captarse mejor mediante un enfoque multidimensional en lugar de categórico, ya que es probable que la desviación de las trayectorias típicas en dominios específicos pueda seguir diferentes patrones, tenga lugar durante diferentes períodos de desarrollo y pueda estar impulsado por procesos diferentes.
Estimaciones de riesgo de recurrencia para el desarrollo de TEA en hermanos de recursos humanos
Basados en estudios metodológicamente muy rigurosos y en gran muestra de base epidemiológica, se informó que la recurrencia en hermanos está entre 7% al 10%. El riesgo de recurrencia para una familia individual dependerá de la naturaleza de los factores genéticos y ambientales que llevaron al primer niño a desarrollar TEA, así como a la historia familiar y el sexo del niño. Dada la notable heterogeneidad genética en autismo, se espera que el riesgo en hermanos varíe ampliamente entre las familias. El uso de antecedentes familiares, complementado con pruebas de microarrays de ADN y exoma o secuenciación completa del genoma, tiene el potencial de ayudar enormemente a informar el asesoramiento genético
Estudios neuroconductuales, neurofisiológicos y neuroanatómicos en el primer año de vida
Una fortaleza central del diseño de hermanos de alto riesgo es la adquisición potencial de datos neuroconductuales longitudinales, fisiológicos y neuroanatómicos para trazar la dinámica de desarrollo de TEA en los primeros 12 meses. Los estudios comienzan a converger en varias “señales” que se manifiestan durante las etapas prodrómicas del trastorno. Estas señales incluyen índices neuroconductuales y neurofisiológicos del procesamiento atencional, así como el desarrollo atípico del cerebro en la infancia. Depende de la nueva generación de estudios sobre hermanos de alto riesgo sacar provecho de los hallazgos de los primeros hermanos pequeños, construir tareas capaces de una separación más efectiva de los individuos con autismo y sin autismo, y correlacionar estos hallazgos con los marcadores conductuales emergentes de TEA. Es importante destacar que tales estudios tienen un gran potencial para informar sobre qué áreas de vulnerabilidad son primordiales en TEA y cuáles son altamente consecuentes para la identificación de nuevos objetivos de tratamiento.
Caracterización de hermanos de alto riesgo no diagnosticados con TEA
Hasta la fecha, varios estudios de hermanos de alto riesgo han proporcionado nueva evidencia importante sobre los desafíos de desarrollo observados en los hermanos que no desarrollan TEA antes de los 36 meses. Varios estudios sugieren que existe una variabilidad sustancial en términos de tipo y gravedad de otros desafíos del desarrollo observados en una proporción de hermanos de alto riesgo sin TEA. Si estos otros desafíos del desarrollo se demuestran estables, existe un fuerte argumento de que se necesitan estudios que prueben la efectividad del monitoreo y el posible apoyo de estos niños durante la primera infancia. Estos hallazgos también enfatizan la notable variabilidad de expresión asociada al autismo en estas familias. El verdadero límite entre los fenotipos asociados con TEA y los que quedan fuera de la categoría de TEA aún no se ha definido claramente. Se necesita una investigación más cercana de los factores individuales y familiares que se asocian con TEA y fenotipo ampliado del autismo. Esto puede mejorar nuestros esfuerzos para identificar los mecanismos potenciales involucrados en la determinación de las vías de desarrollo de los hermanos de niños con TEA.
Intervenciones para hermanos en riesgo de TEA
Una pregunta importante es si la intervención temprana, incluso antes de que se dé el diagnóstico, podría optimizar los resultados para los hermanos pequeños con riesgo de TEA u otros problemas de desarrollo. Actualmente se están llevando a cabo investigaciones para abordar este problema, la mayoría de las veces utilizando un modelo de intervención implementado por un cuidador. Se necesitan más ensayos clínicos con tamaños de muestra más grandes y más largos para ayudar a determinar cuándo exactamente se deben iniciar las intervenciones. Los moderadores potenciales y los mediadores de la respuesta al tratamiento deben identificarse para maximizar el efecto del tratamiento.
Conclusiones
Uno de los principales objetivos del programa de investigación de hermanos pequeños es proporcionar datos que puedan utilizarse para determinar la edad más baja en la que los niños pueden recibir un diagnóstico de TEA y participar en programas de intervención temprana. Aunque existen importantes desafíos metodológicos para la investigación de hermanos pequeños de alto riesgo, el potencial de este diseño para mejorar los resultados a largo plazo de todos los niños con TEA es sustancial.
El diseño de investigación de hermanos infantes de alto riesgo ha sido un avance extremadamente innovador y fructífero en los estudios de TEA, proporcionando muchos resultados y hallazgos informativos. Ahora tenemos una idea mucho mejor de la aparición de dificultades tempranas de comunicación social en niños de 18 a 24 meses de edad, y una mejor comprensión del riesgo de recurrencia entre hermanos en familias con un niño con TEA. Construir sobre esta sólida base es ahora la prioridad.
Modificado de: Szatmari P, Chawarska K, Dawson G, Georgiades S, Landa R, Lord C, Messinger DS, Thurm A, Halladay A. 2016. Prospective Longitudinal Studies of Infant Siblings of Children With Autism: Lessons Learned and Future Directions. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 55(3):179-87. doi:10.1016/j.jaac.2015.12.014.
