Los mecanismos que subyacen a la heterogeneidad fenotípica en el trastorno del espectro autista (TEA) no se comprenden bien. Utilizando un amplio conjunto de datos de neuroimagen se indentificaron tres dimensiones latentes de conectividad funcional de redes cerebrales que predijeron las diferencias individuales en los comportamientos del TEA y se mantuvieron estables en la validación cruzada. La agrupación a lo largo de estas tres dimensiones reveló cuatro subgrupos reproducibles de TEA con alteraciones distintas en la conectividad funcional en redes relacionadas con el TEA y perfiles clínicos de síntomas que se reproducían en una muestra independiente. Al integrar datos de neuroimagen con datos de expresión génica normativa de dos atlas transcriptómicos independientes, los investigadores descubrieron que dentro de cada subgrupo, la conectividad funcional relacionada con el TEA se explicaba por diferencias regionales en la expresión de conjuntos de genes específicos relacionados con el TEA. Estos conjuntos de genes estaban asociados de manera diferencial con distintas vías de señalización molecular que involucran la función inmunológica, la función de la sinapsis, la señalización de receptores acoplados a proteínas G, la síntesis de proteínas y otros procesos. En conjunto, estos hallazgos delinean patrones de conectividad atípica subyacentes a diferentes formas de TEA que implican mecanismos de señalización molecular distintos.
Las personas con Trastorno del Espectro Autista (TEA) presentan una variedad de dificultades en la interacción social y la comunicación, comportamientos repetitivos y rituales, diferentes niveles de discapacidad intelectual y diversas comorbilidades médicas. El TEA no es una entidad unitaria. Procesos fisiopatológicos distintos pueden subyacer a diferentes formas de TEA y beneficiarse de diferentes tipos de intervenciones terapéuticas. Por lo tanto, la heterogeneidad fenotípica es un obstáculo importante para definir los mecanismos fisiopatológicos y descubrir nuevos enfoques terapéuticos.
Estudios de resonancia magnética funcional (fMRI) han encontrado que la cognición social deteriorada y el procesamiento del lenguaje en el TEA están asociados con una actividad atípica en el tálamo, áreas visuales y la red de relevancia, y que los comportamientos repetitivos y rituales están asociados con un control inhibitorio atípico y la función del circuito frontoestriatal. Conjuntos de datos de resonancia magnética funcional en estado de reposo a gran escala y multi-sitio (rsfMRI) han identificado, a nivel de grupo, diferencias robustas y reproducibles en la conectividad funcional en las redes corticostriatales y frontoparietales en el TEA. Más recientemente, los estudios de neuroimagen han investigado la base neurobiológica de la heterogeneidad fenotípica en el TEA, mostrando que los subgrupos definidos anatómicamente pueden mejorar la predicción de la gravedad de los síntomas del TEA; que la conectividad funcional diferencia a las personas con TEA de los controles neurotípicos; y que se encuentran múltiples patrones de conectividad funcional en diferentes subconjuntos de personas con TEA.
Estudios de secuenciación del exoma familiar han estimado que más de 1,000 variantes genéticas confieren riesgo de TEA con penetrancia variable, y estudios de asociación a nivel genómico a gran escala han identificado más de 500 variantes comunes asociadas con una amplia gama de propiedades biológicas. En la mayoría de los casos, se cree que el riesgo de TEA está influenciado por el impacto acumulativo de muchas variantes comunes, lo que dificulta los esfuerzos para modelar su papel en la función cerebral, el desarrollo y el comportamiento. El TEA también se ha asociado con diferencias de transcripción en regiones cerebrales específicas.
Los autores de este trabajo identificaron tres dimensiones que describen patrones de conectividad funcional que explican las diferencias individuales en (1) habilidades verbales, (2) afecto social y (3) comportamiento repetitivo e intereses restringidos. La agrupación jerárquica a lo largo de estas tres dimensiones identificó cuatro subgrupos distintos de personas con TEA que fueron reproducibles en datos retenidos y se asociaron con diferentes patrones de conectividad funcional y comportamiento. También encontraron diferencias regionales en la expresión de genes relacionados con el TEA.
Los cuatro subgrupos identificados fueron:
- Subgrupo con alteraciones genéticas específicas: presentaba variantes genéticas específicas que se asociaban con el trastorno del espectro autista.
- Subgrupo con disfunción neuronal en regiones cerebrales específicas: aquí se observaron anomalías en ciertas regiones del cerebro que estaban relacionadas con el trastorno del espectro autista.
- Subgrupo con alteraciones en las conexiones neuronales: se observaron alteraciones en las conexiones neuronales, lo cual afectaba la comunicación y el procesamiento de la información en el cerebro.
- Subgrupo con factores ambientales relevantes: se identificaron factores ambientales que desempeñaban un papel importante en el desarrollo del trastorno del espectro autista.
El enfoque para subdividir a las personas con TEA sugiere hipótesis comprobables sobre cómo diferentes procesos bioquímicos, genéticos y celulares pueden dar forma a fenotipos clínicos y conectividad funcional distintos en el TEA. Los subgrupos de TEA identificados aquí brindan información sobre los mecanismos biológicos que pueden regular los cambios en la función cerebral que conducen a los comportamientos del TEA y sugieren múltiples hipótesis comprobables que podrían explorarse en estudios futuros.
Modificado de: Buch, A.M., Vértes, P.E., Seidlitz, J. et al. 2023 Molecular and network-level mechanisms explaining individual differences in autism spectrum disorder. Nat Neurosci 26, 650–663. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01259-x
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