La alteración en el desarrollo y la maduración de las conexiones neuronales es la hipótesis explicativa que está predominando en la patogenia de las alteraciones en el neurodesarrollo, puesto que propone un nexo causal a un espectro de condiciones como la esquizofrenia, el autismo y la discapacidad intelectual.
Influencias ambientales sobre el desarrollo del cerebro
Las redes neuronales formadas durante el desarrollo bajo control de la expresión de genes sufren un proceso de consolidación y refinamiento dependiente de la experiencia. Los circuitos neuronales definitivos, de los que dependen las capacidades funcionales del cerebro, son modelados por la experiencia del individuo (por la propiedad de plasticidad sináptica). Esta sensibilidad a la influencia ambiental es especialmente importante durante los llamados períodos críticos del desarrollo, de elevada plasticidad, que permiten la formación y consolidación estructural de las conexiones neuronales. Sin embargo, es importante señalar que los circuitos neuronales definitivos ni están presentes al nacer ni son invariantes a lo largo de la vida. Esto quiere decir que un grado de desarrollo funcionalmente adecuado puede obtenerse con estimulación funcional en períodos diferentes. El período posnatal temprano y la infancia son tiempos de oportunidad para modelar las bases estructurales del cerebro; pero, del mismo modo, también representan períodos de gran vulnerabilidad para alterar el desarrollo normal. La ausencia de estímulos sensoriales o sociales adecuados durante los primeros años de vida puede dar como resultado circuitos mal conectados, que respondan de manera inadecuada a las experiencias. Tenemos que aceptar, pues, que la patogenia de anomalías en la función mental puede deberse a factores tanto genéticos como mecanismos epigenéticos, de forma aislada o combinada. Cada día es más evidente que los procesos epigenéticos son muy importantes en el control funcional del cerebro y permiten una regulación dinámica, tanto en las neuronas en desarrollo como en los circuitos funcionales, en respuesta a las características ambientales. Así, en las neuronas maduras, los factores epigenéticos son críticos para los procesos de plasticidad sináptica. Esta plasticidad es dependiente de la función y se refiere a estímulos externos o internos con capacidad para producir cambios estables en las conexiones, cuya consecuencia es la posibilidad de adaptar el comportamiento a nuevas circunstancias ambientales.
En los seres humanos, el proceso de maduración del cerebro continúa en la adolescencia; por lo tanto, tenemos un largo período de inmadurez cerebral donde la influencia de la epigenética es relevante para el desarrollo de enfermedades mentales. Los mecanismos epigenéticos que contribuyen a déficits en la función neural incluyen la inestabilidad en repeticiones de trinucleótidos o la impresión e inactivación cromosómica (caso del cromosoma X) y el síndrome de Rett (causado por mutaciones en la metilación de ADN que codifica la proteína de unión MECP2).
Plasticidad neural como mecanismo común en los trastornos del neurodesarrollo
La plasticidad neuronal se puede definir como la capacidad de una neurona o red neuronal para modificarse funcional o estructuralmente en respuesta a los cambios de su actividad. Durante el período posnatal, en la infancia y la adolescencia, la plasticidad neural es un mecanismo importante en el desarrollo y el refinamiento de circuitos. Las espinas son diminutas protuberancias dendríticas donde se producen las sinapsis excitadoras. En trastornos del sistema nervioso, el mal funcionamiento de la plasticidad conduce a la morfología aberrante (caso del síndrome X frágil) o a la alteración en el número de espinas dendríticas (caso del síndrome de Down).
Sinapsis y discapacidad intelectual
Las sinapsis son las unidades básicas de la conectividad entre neuronas y del intercambio de información en el cerebro. La transmisión sináptica requiere la función coordinada de estructuras altamente especializadas a ambos lados de la hendidura sináptica. Si tenemos en cuenta que una neurona típica puede contener de 1.000 a 10.000 sinapsis, que cada sinapsis contiene más de 1.000 componentes de las proteínas, y que las redes neuronales regularán los resultados del comportamiento de una manera dinámica, se hace evidente que la sinaptogenia es un proceso altamente sensible a efectos positivos (plasticidad adaptativa) y negativos (toxicidad y deterioro en las conexiones).
Los complejos de multiproteicos de las sinapsis median la plasticidad sináptica y los cambios dinámicos que ocurren durante la maduración del cerebro, contribuyendo al establecimiento de vínculos específicos entre las células presinápticas y postsinápticas y el control de dónde y cuándo se forman o se destruyen las sinapsis [30]. Los complejos de adhesión sináptica se componen de elementos presinápticos y postsinápticos que se unen a través de la hendidura, como es el caso de la neurexina presináptica (NRXN) y las proteínas SHANKS. Se han descrito variaciones génicas de NRXN1 y SHANKS en trastornos mentales como el autismo, la esquizofrenia y el síndrome de Asperger.
Desequilibrio excitatorio/inhibitorio
En la corteza de los mamíferos, aproximadamente el 80% de las neuronas son excitatorias (células piramidales) y el 20% son interneuronas inhibidoras. Las células piramidales se especializan en la transmisión de información entre diferentes áreas corticales y entre la corteza y otras regiones del cerebro, mientras que las interneuronas contribuyen principalmente a los circuitos neuronales locales, donde generan un efecto inhibidor de las entradas excitatorias. Establecer y mantener la proporción adecuada de las sinapsis excitadoras frente a la inhibición es un factor crítico que permite la definición de umbral de función del circuito y equilibra la capacidad de respuestas de salida. Durante la adolescencia, la poda sináptica afecta sobre todo a las sinapsis excitatorias. Alrededor de los 4-6 años es cuando los hemisferios telencefálicos empiezan a desarrollar los primeros patrones de asimetría funcional, para ir distribuyendo de forma preferente funciones específicas al hemisferio izquierdo y el derecho. Es también en este período cuando comienza la poda sináptica y se van a incrementar las sinapsis inhibidoras que refinan la función de los circuitos corticales y van estableciendo el equilibrio excitatorio-inhibitorio en cada región cortical. Especialmente relevante es la adolescencia, cuando la eliminación de sinapsis excitatorias y la formación de inhibitorias es especialmente importante en las áreas de asociación (prefrontales y frontales, principalmente), las áreas relacionadas con la personalidad y los centros ejecutivos del cerebro. Se observa un aumento de la relación de excitación/ inhibición en los sistemas cerebrales implicados en funciones sensoriales, cognitivas, sociales y emocionales de los pacientes autistas y algunos casos que cursan con discapacidad intelectual. Se cree que esto contribuye a un pobre contraste en la relación señal-ruido, lo que provoca hiperexcitabilidad en los circuitos corticales. En el síndrome X frágil se exhiben déficits de sinapsis gabérgicas que conducen a hiperexcitabilidad en los circuitos corticales.
Modificado de M. Martínez-Morga, S. Martínez . Desarrollo y plasticidad del cerebro [REV NEUROL 2016;62 (Supl. 1):S3-S8]
